不过,近些年不断有研究在冲击着这一经典理论,比如2021年《自然》杂志就发布了重磅论文,研究确认肿瘤中疯狂消耗葡萄糖的并非癌细胞,而是巨噬细胞,癌细胞其实更倾向于摄入谷氨酰胺。
我们对癌细胞的认识可能错了100年?《自然》新研究改写经典理论
而德国国家癌症中心去年也在《科学》发文,研究称即使缺乏葡萄糖肿瘤也能生长,它们会选取氨基酸作为生长能源,葡萄糖并非肿瘤生存的唯一选项。(详细阅读:
为了活命,肿瘤什么都吃!《科学》又发现癌细胞“绝地求生”招数
日前,普林斯顿大学再次在《自然》发布重磅论文,文章中的肿瘤一改往常努力复制、繁殖的形象,在研究者笔下,肿瘤似乎对能量的获取过程并不积极,并且会小心谨慎使用能量而非大手挥霍。肿瘤只会把能量用在最需要的地方,比如细胞复制相关的功能。
对哺乳动物的细胞和组织来说,糖酵解和三羧酸循环(TCA)是获取能量的最主要途径,通过TCA,脂肪和碳水化合物可以产生出大量ATP,哺乳动物体内约95%的ATP或可用能量都来自这个循环。
但其实我们此前还并不清楚肿瘤中这一途径是怎样进行的,按照以往的推测,如果葡萄糖吸收得很多,癌细胞得TCA也会非常活跃。
为了一探究竟,研究者设计了特殊的示踪剂,并注射到了小鼠体内,这样可以追踪细胞从环境中吸收营养物质再进入TCA的速率。其中,多种实体瘤还有转移瘤组织样本都被进行了比较。
▲借助示踪剂,研究者可以分析细胞TCA中合成ATP的速率
根据计算所得的ATP合成速率,研究者发现在肺癌、胰腺癌和结肠癌多种原发性实体瘤中,TCA通量都会减少,这意味着ATP的生成周期要更加缓慢,与健康组织相比,这些实体瘤产生ATP的速率甚至要更低,因此肿瘤并非通常设想的高代谢速率,而是真的很“懒”。
不过这种情况在转移瘤中会发生略微改变,转移瘤ATP的产生速率可达到健康组织水平。
为什么ATP产生得少,肿瘤还能维持快速分裂呢?研究者分析显示,癌细胞对这来之不易的能量可谓极其节约,癌细胞会选择放弃组织特异的功能,这样可以停止耗能较大的蛋白质合成工作。在小鼠胰腺癌中,蛋白质合成的速度就明显下调,这些节省下来的能量会被储备下来,专门用于复制增殖。
▲实体瘤的ATP生产速率要低于转移瘤
研究通讯作者Joshua Rabinowitz教授认为完全能理解癌细胞的这种选择,“肿瘤通常面临的环境并不有利于代谢,因为它们周围并没有发育出适当的血管系统,只能用为数不多的能量凑活着过。”在低能量的预算下,癌细胞选择了忽视其他组织功能,成功完成了一次次增殖。
这一发现除了让人看到癌细胞不一样的一面,对抗癌策略设计也有重大意义,研究团队指出一些癌症疗法会围绕“饿死肿瘤”来开展,这种理论认为极大地限制营养素供应就会让肿瘤无法生长,但未来可能需要重新考虑这种策略了。
“不过肿瘤的糖酵解通量仍然会比正常组织高,因此减少循环中的葡萄糖的饮食方式,如生酮饮食可以与标准抗癌疗法结合起来,” 研究的第一作者Caroline Bartman博士指出。